Фармакогенетика

Скорость, с которой лекарство поступает в организм и выводится из него, неодинакова у разных людей. На всасывание, распределение, метаболизм и выведение, а следовательно, и на конечный эффект действия препарата влияет множество факторов, в том числе генетические особенности.

Генетические (наследственные) особенности человека влияют на фармакокинетику, то есть скорость, с которой лекарство распределяется в организме. Изучением таких особенностей, определяющих ответы на препарат, занимается фармакогенетика.

Как гены влияют на лекарства

Вследствие генетических особенностей у разных людей лекарственные препараты выводятся из организма с неодинаковой скоростью. В результате у одних больных препараты накапливаются в организме и оказывают токсическое действие, а у других они подвергаются расщеплению (метоболизируются) настолько быстро, что их содержание в крови не может достигнуть достаточно высокого уровня, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Иногда генетические особенности влияют на метаболизм лекарств иначе. Например, в обычной дозе лекарство метаболизируется нормально, но если оно принято в более высокой дозировке или совместно с другим препаратом, который обладает аналогичным действием, метаболические системы организма не справляются, и развивается токсическая реакция.

Чтобы принимаемая пациентом доза препарата оказалась достаточной для достижения лечебного эффекта при минимальной токсичности, врач должен подбирать схему лечения индивидуально: выбрать нужное лекарство, учесть возраст, пол, вес, характер питания больного и другие особенности, а затем соответствующим образом скорректировать  дозу. Эту задачу осложняют сопутствующие заболевания, прием других препаратов и недостаточная информация об их взаимодействии.

Генетические особенности гораздо реже влияют на характер действия лекарств (фармакодинамику), чем на их превращение в организме (фармакокинетику). Тем не менее, у некоторых национальных и расовых групп существуют генетические особенности, которые необходимо учитывать при выборе препарата.

Например, около половины населения США имеет сниженную активность N-ацетилтрансфераны - фермента печени, участвующего в расщеплении ряда лекарств и токсинов (по России такой статистики, к сожалению, нет). В результате у этих людей метаболизм многих препаратов замедлен, и их концентрация в крови повышена.

Примерно у 1 из 1500 человек понижена активность псевдохолинэстеразы – фермента крови, который инактивирует некоторые лекарственные вещества, в частности дитилин, назначаемый для вмешательств, требующих миорелаксации - расслабления мышц (обычно кратковременной). Например, отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия), полная миорелаксация (эндоскопия, электроэнцефалография, вправление вывихов, репозиция костных отломков при переломах, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции). Хотя дефицит этого фермента встречается не очень часто, последствия могут быть  очень серьезными. Если дитилин не будет инактивирован, это приведет к параличу мышц, включая дыхательные, что потребует использования аппарата ИВЛ (искусственная вентиляция легких).

Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа – это фермент, который в норме присутствует в эритроцитах и защищает их от некоторых токсических веществ. Около 10% афроамериканских мужчин и несколько меньшее количество женщин имеют дефицит этого фермента. Существуют лекарства, например, действующим веществом в которых является хлорохин, применяемые для лечения малярии, а также сульфаниламидные препараты и аспирин, которые разрушают эритроциты у людей с дефицитом фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, приводя к гемолитической анемии.

Некоторые обезболивающие средства вызывают приблизительно у одного из 20 000 человек очень сильную лихорадку (состояние, называемое злокачественной гипертермией). Она развивается из-за генетического дефекта, который делает мышцы чрезмерно чувствительными к этим лекарствам. В результате этого мышцы напрягаются, резко усиливается сердцебиение, артериальное давление падает. Хотя злокачественная гипертермия не является широко распространенным состоянием, она представляет угрозу для жизни пациента. 

Еще одна система фермента печени Р-450 – является главным механизмом, служащим для инактивации лекарств в печени. Уровень ее активности определяет не только скорость, с которой разрушаются лекарственные препараты, но и момент, когда система этого фермента престает справляться с нагрузкой. Изменять активность Р-450 могут многие факторы, и это существенно влияет на активность действия лекарства. Например, у людей с нормальным уровнем активности этого фермента действие снотворных средств продолжается около 18 часов, а при его дефиците может длиться до 3 дней.

В чем роль фармакогенетики

Методами современной фармакогенетики можно выявить факторы, влияющие на метаболизм различных лекарственных препаратов и токсинов в организме человека. К сожалению, данные исследования не предлагаются пациентам. В большинстве случаев этого не происходит из-за незнания врачей. Цены на такие исследования в России так же не запредельные. Например, анализ для определения дозы антикоагулянтов при лечении тромбозов стоит в районе 3-3,5 тыс. рублей. Такая процедура позволит не только сэкономить на покупке лекарств в процессе их подбора врачом, но и в некоторых случаях спасти жизнь пациенту.

Другие факторы, которые изменяют реакцию организма на лекарства:

• время года и дня;
• пол;
• атмосферное давление;
• состояние желудочно-кишечного тракта;
• повышенная температура тела;
• контакт с токсинами;
• состояние печени;
• рацион питания;
• стрессы;
• грудное вскармливание (лактация);
• состояние сердца и сосудов;
• голодание;
• физические нагрузки;
• возраст пациента;
• солнечный свет;
• беременность;
• состояние иммунитета;
• состояние почек;
• употребление алкоголя;
• содержание альбумина (белок) в крови;
• курение;
• масса тела.

По статистике, только в 10% случаев при назначении лекарств врачи учитывают 90% и более вышеперечисленных факторов, что значительно снижает эффективность терапии, а иногда приводит к серьезным осложнениям.